Контрацептивы с антиандрогенным эффектом нового поколения: принцип действия

23.04.2009

д.м.н., проф. Прилепская В.Н., руководитель Научно-поликлинического отделения НЦ акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН

На протяжении более чем полувека в мире изучаются различные аспекты контрацепции, внедрен целый ряд контрацептивных средств не только с высоким контрацептивным, но и лечебным эффектом. Это позволило значительно снизить число абортов в России (в среднем с 4 до 1,6 млн в год), а также расширило возможности современной гинекологии.

При этом не вызывает сомнений, что наиболее прогрессивным методом среди существующих контрацептивных технологий является гормональная контрацепция.

Именно в этой связи рынок гормональных контрацептивных средств постоянно и прогрессивно расширяется, что ставит перед клиницистами новые задачи и раскрывает новые возможности по дифференцированному применению различных средств с новыми свойствами.

Гормональные контрацептивы подразделяются как по способу введения (пероральные, инъекционные, внутриматочные, имплантационные, внутривлагалищные, накожные), так и по составу.

В соответствии с составом тех или иных таблетированных препаратов принято выделять высокодозированные, низкодозированные и микродозированные препараты, в зависимости от колебаний дозы эстрогенного компонента — этинилэстрадиола — от 50 мг до 15 мкг.

Для плановой длительной контрацепции рекомендуются низко- или микродозированные таблетированные монофазные препараты последнего поколения (Марвелон, Фемоден, Регулон, Силест, Ярина, Жанин, Логест, Новинет и др.).

Не потеряли своей значимости и трехфазные препараты: Триквилар, Трирегол, Тризистон, Три-мерси.

Основное различие, особенности действия, приемлемость, неконтрацептивные эффекты различных таблетированных комбинированных препаратов обусловлены их гестагенным компонентом (прогестагенами), которые относятся к производным прогестерона, тестостерона и др. При этом спектр фармакологической активности любого прогестагена определяется выраженностью гестагенного эффекта, наличием антиандрогенной, антиэстрогенной, антиминералокортикоидной активности, которые зависят от его химической структуры.

Синтез прогестагенов нового поколения позволил улучшить фармакологический профиль, снизить, а затем свести до минимума их побочные действия. Таким образом, прогресс гормональной контрацепции тесно связан с совершенствованием прогестагенов. К прогестагенам последнего поколения относятся дезогестрел, гестоден, норгестимат, диеногест, дроспиренон.

Благодаря различным свойствам прогестагенов раскрылись их лечебные возможности при нарушениях менструального цикла, гиперпластических процессах эндометрия, синдроме поликистозных яичников, функциональных кистах, предменструальном синдроме, дисменорее, эндометриозе, гиперандрогении.

Это позволяет в настоящее время говорить о дифференцированной контрацепции, об индивидуальном подходе к назначению тех или иных средств.

Так, препараты, содержащие прогестагены с антиандрогенным эффектом, могут быть использованы при различных гиперандрогениях, синдроме поликистозных яичников (Диане−35, Жанин, Белара), препараты, содержащие гестоден и дезогестрел (Марвелон, Фемоден, Линдинет), — при нарушениях менструального цикла и дисменорее.

Препарат, содержащий в качестве прогестагенного компонента диеногест, помимо контрацепции может применяться для лечения эндометриоза, а контрацептивы, содержащие левоноргестрел,  — при гиперпластических процессах эндометрия, метроррагиях, дисфункциональных маточных кровотечениях. Контрацептивное средство, содержащее дросперинон, сочетающий антиандрогенную и антиминералокортикоидную активность, показал высокую эффективность у пациенток с предменструальным синдромом.

В целом, говоря о преимуществах эстроген-гестагенных комбинаций, хотелось бы отметить их очень высокую контрацептивную эффективность, доступность, приемлемость, хороший контроль менструального цикла, быстрое восстановление фертильности после отмены и, безусловно, лечебные эффекты, о которых было сказано выше, обусловливающие возможность индивидуального дифференцированного применения.

Индивидуальный подход, безусловно, предполагает тщательный учет противопоказаний к назначению комбинированных оральных контрацептивов (КОК).

К основным абсолютным противопоказаниям относятся: тромбоз и тромбоэмболии в анамнезе, а также их риск; ИБС, инсульт; гипертоническая болезнь; тяжелые пороки сердца; заболевания печени; тяжелые формы сахарного диабета; рак молочной железы; беременность и лактация; интенсивное курение в возрасте старше 35 лет.

Многие из перечисленных противопоказания обусловлены потенциальной возможностью КОК повышать свертывающую систему крови.

Тщательный учет противопоказаний позволяет снизить до минимума процент осложнений и побочных реакций при применении любого комбинированного контрацептива.

К другой группе пероральных гормональных контрацептивных средств относятся так называемые «мини-пили» — соединения, содержащие только прогестагены. В нашей стране зарегистрированы такие препараты, как : Микролют, Экслютон и Чарозетта.

По сравнению с КОК они используются реже, но обладают лучшей переносимостью в виду отсутствия эстрогенного компонента и могут применяться во время лактации, так как не проникают через грудное молоко.

Они незаменимы в тех ситуациях, когда пациенткам противопоказаны эстрогены или когда при применении КОК возникали эстрогензависимые побочные реакции. Их следует предпочесть и у пациенток с ожирением.

Абсолютные противопоказания к применению «мини-пили», в основном, идентичны таковым при использовании КОК, при этом курение не относится к числу ограничений.

Большим достижением последних лет явилось создание препаратов для парентерального введения, в частности, гормональных рилизинг-систем, что значительно расширило возможности рациональной контрацепции. Парентеральное введение в виде инъекций (Депо-провера) и подкожных имплантатов (Норплант) применялось давно.

Но частое нарушение менструального цикла, отсроченное восстановление фертильности и невозможность при необходимости быстро прекратить поступление в организм действующего вещества ограничило использование этих средств, несмотря на их высокую надежность.

В последствии появились более прогрессивные методы, к которым относятся внутриматочная система Мирена, внутривлагалищное кольцо НоваРинг и накожный пластырь Евра.

Многие исследователи в области планирования семьи считают, что гормональные рилизинг-системы — это контрацепция будущего. Основной принцип их действия состоит в постоянном поступлении в организм женщины малых доз гормонов, которые выделяются по биологическому градиенту, осуществляя контрацептивный эффект.

• Преимуществами гормональных рилизинг-систем по сравнению с пероральной контрацепцией являются:
• — длительная (возможно неежедневное применение) контрацепция;
• — выделение гормонов по биологическому градиенту и отсутствие значительного колебания их уровня;
• — парентеральный путь введения и отсутствие первичного метаболизма в ЖКТ и печени.

Основным действующим веществом, выделяющимся через мембрану спирали внутриматочной рилизинг-системы Мирена, является левоноргестрел.

Преимущество метода заключается, в первую очередь, в очень надежном контрацептивном эффекте, приближающемся к эффекту обратимой стерилизации, восстановлении фертильности в течение полугода после удаления спирали и целом ряде лечебных свойств, из которых следует выделить эффективность при лечении меноррагии, миомы матки (при небольших размерах) и возможность применения в качестве гестагенного компонента заместительной гормонотерапии.

Лечебные свойства Мирены, в основном, обусловлены ее специфическим влиянием на эндометрий, приводящим к регрессу гиперпластических процессов и защите эндометрия от действия эстрогенов при проведении заместительной гормональной терапии.

Наиболее часто встречающимися побочными реакциями при применении этого метода являются нарушения менструального цикла в виде ациклических кровянистых выделений и аменорея.

В состав влагалищного кольца влагалищной рилизинг-системы НоваРинг входят два гормональных компонента: эстрогенный (этинилэстрадиол) и гестагенный (этоногестрел), которые выделяются в микродозах по биологическому градиенту. Каждое кольцо предназначено для применения в течение одного менструального цикла (3 недели применения — 1 неделя перерыв, в течение которой возникает менструация).

Кольцо легко вводится и извлекается самой женщиной и располагается во влагалище соответственно индивидуальным контурам тела женщины.

Следует отметить, что большинство как женщин, так и мужчин не ощущают кольцо при интимных отношениях, а некоторым это создает дополнительные сексуальные ощущения. Весьма важным является сохранение регулярного менструального цикла у большинства пациенток (98,5%).

К числу специфических побочных реакций относится встречающийся у части пациенток дискомфорт во влагалище и вагиниты, частота которых не превышает 5,6%.

Трансдермальная рилизинг-система Евра представляет собой специально сконструированный пластырь, содержащий эстроген — этинилэстрадиол и гестаген — норэльгестромин. По суточному выделению гормонов Евра соответствует микродозированным гормональным контрацептивам.

Пластырь наклеивается на кожу ягодиц, груди (исключая область молочных желез), нижнюю часть живота и меняется еженедельно, то есть в течение одного менструального цикла применяются 3 пластыря. Во время четвертой недели наступает менструальноподобная реакция.

Следует отметить, что благодаря очень хорошим адгезивным свойствам, пластырь, как правило, не отклеивается при изменении влажности кожи (ванна, душ), при приеме солнечных ванн, при физической нагрузке и т.д.

Метод высоко эффективен (сравним с пероральной контрацепцией) и быстро обратим, может использоваться без участия медперсонала.

Недостатками пластыря являются побочные реакции в месте аппликации в виде раздражения кожи или индивидуальной непереносимости его компонентов. В случаях, когда пластырь отклеился, его необходимо заменить новым в течение 48 часов.

Абсолютные противопоказания к применению гормональных рилизинг-систем, в целом, идентичны таковым при использовании таблетированных методов контрацепции.

Экстренная гормональная контрацепция

Экстренная или срочная гормональная контрацепция применяется после незащищенного полового контакта (случайный половой контакт без предохранения, пропуск таблеток, экспульсия спирали, разрыв презерватива, изнасилование и т.д.). Метод экстренной контрацепции (ЭК) считается приемлемым при возможности его применения в пределах нескольких дней после незащищенного полового акта.

Механизм действия ЭК состоит в десинхронизации менструальной функции, что проявляется в задержке овуляции, ее подавлении, нарушении транспорта яйцеклетки и т.д.

Важно помнить, что ЭК — это разовая контрацепция, и она не может заменить плановую постоянную контрацепцию.

Для экстренной гормональной контрацепции используются комбинированные пероральные контрацептивы, прогестагены, Мифепристон.

Метод Юзпе (комбинированные контрацептивы) состоит в двукратном приеме 100 мкг этинилэстрадиола и 0,5 мг левоноргестрела. Первую дозу необходимо принять в течение 72 часов после незащищенного полового акта, вторую — через 12 часов.

Могут быть использованы любые комбинированные таблетки, но обязательно по дозировке соответствующие вышеназванным — 8 таблеток низкодозированного КОК (30–35 мкг этинилэстрадиола), принятые в 2 приема (по 4 таблетки) или 4 таблетки высокодозированного КОК (50 мкг этинилэстрадиола), принятые в 2 приема по 2 таблетки с интервалом в 12 часов.

Левоноргестрел (Постинор, Эскапел). Исследованиями ВОЗ показано, что применение левоноргестрела более эффективно и дает меньше побочных эффектов, чем метод Юзпе. Так, беременность после незащищенного полового акта возникала у 3,2% женщин, применявших схему Юзпе, и у 1,1% тех, кто использовал левоноргестрел.

Первую таблетку Постинора следует принять в течение 48 часов после незащищенного полового контакта, вторую — через 12 часов. Эскапел применяется: 1 таблетка не позднее 72 часов после полового контакта.

Мифепристон применяется для срочной контрацепции относительно недавно. Имеются данные о том, что его применение эффективно для защиты от незапланированной беременности в случае большего промежутка после незащищенного полового акта — до 120 часов. В настоящее время рекомендуется применение препарата однократно в небольшой дозе — 10 мг в течение 72 часов после незащищенного полового контакта.

Основными побочными реакциями при применении экстренной гормональной контрацепции являются нарушения менструальной функции в последующих циклах (укорочение, удлинение цикла, межменструальные кровянистые выделения).

Таким образом, развитие проблемы контрацепции, создание различных контрацептивных средств, включающих новые высокоселективные прогестагены, разработка пролонгированных рилизинг-систем для парентерального применения, совершенствование методов экстренной контрацепции значительно расширило возможности клиницистов по выбору рационального и безопасного способа предупреждения нежелательной беременности для конкретной пациентки.

Современные противозачаточные таблетки: непростой выбор

Надо понимать, что нет ни одного абсолютно безопасного и эффективного противозачаточного препарата. В мире циркулирует свыше 100 (а на отечественном рынке — более 50) наименований комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Даже специалисты могут растеряться от такого многообразия.

Идея создания противозачаточных таблеток обозначилась в 1921 г., когда австрийский профессор Хаберландт экспериментально доказал: овуляцию можно затормозить, введя в женский организм вытяжку из яичников. Но в то время для получения ничтожного количества половых гормонов необходимо было переработать тысячи литров мочи или тонны яичников. 

В 1950-х г.г. началось производство противозачаточных таблеток, которые содержали очень высокую дозу гормонов. Тогда за один раз женщина получала столько гормонов, сколько сейчас почти за год.

Во многом поэтому «первые ласточки» оральной контрацепции отягощали пациенток такими побочными эффектами, как избыточный вес и отеки.

Ныне противозачаточные препараты назначают на полгода, затем женщин обследуют на предмет возможных побочных эффектов, обусловленных приемом контрацептивов.

Сегодня женщина требует от гормональных препаратов не только 100-процентной гарантии предохранения от нежелательной беременности. Наша современница не желает «любоваться» кругами под глазами и набирать вес, да еще хочет обладать гладкой бархатистой кожей.

Этим требованиям соответствуют более безопасные и эффективные, чем естественные аналоги, синтетические гормональные препараты, которые к тому же используются в профилактике и лечении заболеваний (опухолей и нарушений функций яичников; эндометриоза, мастопатии и др.). 

Юрий МАЛЕВИЧ,профессор кафедры акушерства и гинекологии БГМУ, доктор мед. наук:

 Надо понимать, что нет ни одного абсолютно безопасного и эффективного противозачаточного средства.

 Комбинированные оральные контрацептивы содержат эстрогенный и гестагенный компоненты, отличаются только качеством и соотношением ингредиентов. Поскольку во всех современных КОК в качестве эстрогена применяется этинилэстрадиол, принципиальное значение имеет его количество, но особенно — свойства прогестагена (синтетического гестагена).

 Прогестагены могут быть производными прогестерона или нортестостерона. Производные нортестостерона — наиболее эффективны, подразделяются на 2 группы: норэстироновую и норгестреловую.

Препараты* 1-й группы (норэстирон, норэтинодрел) обладают меньшей гестагенной активностью и в настоящее время не применяются. Ко 2-й группе относится левоноргестрел и его более поздние производные — дезогестрел, норгестимат, гестоден.

•  Маловероятная способность комбинированных оральных контрацептивов вызывать задержку жидкости в организме и прибавку веса (эстрогенный эффект — норэстирон), появление волосков на лице (андрогенный эффект — левоноргестрел, дезогестрел, гестоден), а также распространенность гинекологический патологии и состояний, ассоциирующихся с гиперандрогинией, гиперпластическими процессами, эндометриозом, подтолкнули ученых к разработке нового поколения прогестагенов — с выраженным антиандрогенным действием.
•  В результате появились ципротерон и дроспиренон, которые избавляют от угрей, понижают секрецию сальных желез, уменьшают проявления андрогенетической алопеции и легких форм гирсутизма (избыточного оволосения).
•  * В тексте приведены международные непатентованные наименования препаратов.
• Елена НАУМЧИКМедицинский вестник, 1 октября 2009

Комбинированные оральные контрацептивы

Упаковка КОК
Запрос «Оральный контрацептив» перенаправляется сюда. На эту тему нужно создать отдельную статью.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) — группа гормональных контрацептивов для предупреждения нежелательной беременности, содержащая два вида гормонов — эстрогены и прогестины.

Это наиболее часто используемое средство контрацепции в развитых индустриальных странах. При корректном приёме это один из наиболее надёжных методов предохранения от нежелательной беременности — более надёжный, чем использование презерватива. Индекс Перля составляет 0,3—0,9[1].

Однако КОК не защищают от заболеваний, передающихся половым путём. Международное агентство по изучению рака относит КОК к канцерогенам (с противоположным действием относительно некоторых видов рака)[2].

Согласно исследованию, проведённому Абердинским университетом, приём КОК снижает риск развития колоректального рака и рака эндометрия[3].

История появления

В 1951 году эмигрировавший из Вены в США химик Карл Джерасси получил патент на контрацептивный препарат, который он разработал вместе с фармакологами Грегори Пинкусом и Джоном Роком. 18 августа 1960 года появился первый оральный контрацептив Enovid на американском рынке; год спустя немецкая фармацевтическая компания Schering выпустила препарат Anovlar.

На территории СССР гормональные контрацептивы появились лишь в начале 70-х годов, и были, как и многие другие лекарства, в дефиците. В СССР таблетки не производились, а завозились в основном из Венгрии.
Препараты первого поколения имели множество побочных эффектов. Из-за этого развилось негативное отношение к оральным контрацептивам (ОК), которое сохраняется и до сих пор.

Механизм действия

КОК угнетают секрецию гипофизом гонадотропных гормонов, сдерживают фолликулогенез и подавляют овуляцию, то есть препятствуют развитию и выходу яйцеклетки[4][5][6][7][8].

Отрицательная обратная связь от поступления в организм прогестина подавляет частоту выбросов гонадолиберина (ГнРГ), вырабатываемого в гипоталамусе. Это приводит к уменьшению выработки фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в аденогипофизе.

Снижение уровня ФСГ предотвращает выработку эстрадиола, что сдерживает фолликулогенез. Отрицательная обратная связь от прогестина и отсутствие положительной обратной связи на выработку ЛГ предотвращает предовуляторный пик ЛГ в середине менструального цикла.

Подавление фолликулогенеза и отсутствие пика ЛГ предотвращают овуляцию[4][5][9].

Также КОК:

• изменяют структуру эндометрия (слизистой оболочки матки) — оплодотворённая яйцеклетка не может прикрепиться к стенкам матки.
• сгущают цервикальную слизь, делая шейку матки непроходимой для сперматозоидов
• влияют на двигательную способность сперматозоидов, делая их менее подвижными
• на 40% уменьшает вероятность развития рака яичников у всех женщин и на 66% — у курильщиц[10]

Побочные эффекты

Возможные побочные эффекты:

• Головные боли
• Артериальная гипертензия[11]
• Депрессивные состояния. К тому же КОК, содержащие прогестин усугубляют депрессивные состояния.[12] Однако, в медицинской литературе о контрацепии[5], а также такие организации как ACOG[13], ВОЗ[14] и RCOG[15] утверждают, что КОК маловероятно ухудшает течение депрессии.[16] В то же время эти данные оспариваются.[17]
• Бессонница
• Межменструальные кровотечения
• Изменения вагинальной секреции
• Молочница
• Прибавка веса за счёт задерживания воды в организме
• Прибавка веса за счёт повышения аппетита
• Тошнота
• Болезненность груди, набухание молочных желез
• Снижение/потеря либидо

Редкие побочные эффекты, при появлении которых следует немедленно обратиться к врачу:

• Сильные приступы мигрени
• Неожиданные нарушения зрения (один из признаков тромбоза)
• Применение КОК увеличивает риск развития венозного тромбоза и тромбоза глубоких вен конечностей, а также ТЭЛА.[18] Риск фатальной ТЭЛА 1:100 000.[18]
• Желтуха
• Узелки в груди

Противопоказания

• Беременность или подозрение на беременность
• Грудное вскармливание считалось противопоказанием в 70-х годах XX века. Предполагалось, что гормональные препараты могут уменьшить количество молока, однако возможен приём мини-пили. В данный момент комбинированные оральные контрацептивы можно принимать после того, как лактация установилась[19]
• Заболевания печени и сердечно-сосудистой системы (тромбоз, инфаркт, инсульт)
• КОК противопоказаны курящим женщинам старше 35 лет
• Диабет
• При сильных мигренях и повышенном артериальном давлении
• Рак молочной железы

Взаимодействие с другими препаратами

Некоторые препараты уменьшают эффективность КОК и повышают риск кровотечения. К таким препаратам относят рифампицин, барбитураты, карбамазепин, фенитоин. Сочетание КОК и многих антибиотиков, например ампициллина и доксициклина, могут повредить бактериальную флору, ответственную за переработку этинилэстрадиола.[20][21][22][23]

См. также

• Экстренная контрацепция

Примечания

1. ↑ Trussell, James. Contraceptive efficacy // Contraceptive technology / Hatcher, Robert A.; Trussell, James; Nelson, Anita L.; Cates, Willard Jr.; Kowal, Deborah; Policar, Michael S. (eds.). — 20th revised ed.. — New York: Ardent Media, 2011. — P. 779–863. — ISBN 978-1-59708-004-0.
2. ↑ List of classifications, Volumes 1–123 – IARC (неопр.

   ) (недоступная ссылка). Дата обращения 10 сентября 2017. Архивировано 10 июня 2017 года.

3. ↑ Lifetime cancer risk and combined oral contraceptives: the Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study
4. ↑ 1 2 Nelson, Anita L.; Cwiak, Carrie.

   Combined oral contraceptives (COCs) // Contraceptive technology / Hatcher, Robert A.; Trussell, James; Nelson, Anita L.; Cates, Willard Jr.; Kowal, Deborah; Policar, Michael S. (eds.). — 20th revised ed.. — New York: Ardent Media, 2011. — P. 257–258. — ISBN 978-1-59708-004-0.

5. ↑ 1 2 3 Speroff, Leon; Darney, Philip D.

   Oral Contraception // A Clinical Guide for Contraception (неопр.). — 4th. — Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (англ.)русск., 2005. — С. 21—138. — ISBN 0-781-76488-2.

6. ↑ Loose, Davis S.; Stancel, George M. Estrogens and Progestins // Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (англ.) / Brunton, Laurence L.; Lazo, John S.

   ; Parker, Keith L. (eds.). — 11th. — New York: McGraw-Hill Education, 2006. — P. 1541—1571. — ISBN 0-07-142280-3.

7. ↑ Glasier, Anna. Contraception // Endocrinology (неопр.) / DeGroot, Leslie J.; Jameson, J. Larry (eds.). — 5th. — Philadelphia: Elsevier Saunders, 2006. — С. 2993—3003. — ISBN 0-7216-0376-9.
8. ↑ Rivera R., Yacobson I., Grimes D.

   The mechanism of action of hormonal contraceptives and intrauterine contraceptive devices (англ.) // American Journal of Obstetrics and Gynecology (англ.)русск. : journal. — Elsevier, 1999. — Vol. 181, no. 5 Pt 1. — P. 1263—1269. — doi:10.1016/S0002-9378(99)70120-1. — PMID 10561657.

9. ↑ Levin, Ellis R.; Hammes, Stephen R.

   Estrogens and progestins // Goodman & Gilman’s pharmacological basis of therapeutics / Brunton, Laurence L.; Lazo, John S.; Parker, Keith L. (eds.). — 12th ed.. — New York: McGraw-Hill Medical, 2011. — P. 1163–1194. — ISBN 978-0-07-162442-8.

10. ↑ Противозачаточные таблетки защищают курильщиц от рака яичников (неопр.). meddaily.ru.
11. ↑ Cilia La Corte A.

    L., Carter A. M., Turner A. J., Grant P. J., Hooper N. M. The bradykinin-degrading aminopeptidase P is increased in women taking the oral contraceptive pill (англ.) // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst : journal. — 2008. — December (vol. 9, no. 4). — P. 221—225. — doi:10.1177/1470320308096405. — PMID 19126663.

12. ↑
    Katherine Burnett-Watson.

    Is The Pill Playing Havoc With Your Mental Health? (неопр.). — 2005. — October. Архивировано 20 марта 2007 года. Архивная копия от 20 марта 2007 на Wayback Machine, which cites:
    Kulkarni J., Liew J., Garland K. Depression associated with combined oral contraceptives—a pilot study (англ.) // Aust Fam Physician (англ.)русск. : journal. — 2005. — Vol. 34, no. 11. — P. 990.

     — PMID 16299641.

13. ↑ ACOG. Practice bulletin No. 73: Use of hormonal contraception in women with coexisting medical conditions (англ.) // Obstet Gynecol (англ.)русск. : journal. — 2006. — Vol. 107, no. 6. — P. 1453—1472. — doi:10.1097/00006250-200606000-00055. — PMID 16738183.
14. ↑ World Health Organization.

    Low-dose combined oral contraceptives // Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use (англ.). — 3rd. — Geneva: Reproductive Health and Research, WHO, 2004. — ISBN 92-4-156266-8.

15. ↑ FFPRHC. The UK Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use (2005/2006) (неопр.) (PDF) (2006). Дата обращения 31 марта 2007. Архивировано 19 июня 2007 года.

16. ↑ Trussell, James. Contraceptive Efficacy // Contraceptive Technology (неопр.) / Hatcher, Robert A., et al.. — 19th rev.. — New York: Ardent Media, 2007. — ISBN 0-9664902-0-7.
17. ↑ Rose D. P., Adams P. W.

    Oral contraceptives and tryptophan metabolism: effects of oestrogen in low dose combined with a progestagen and of a low-dose progestagen (megestrol acetate) given alone (англ.) // J. Clin. Pathol. (англ.)русск. : journal. — 1972. — March (vol. 25, no. 3). — P. 252—258. — doi:10.1136/jcp.25.3.252. — PMID 5018716.

18. ↑ 1 2 Blanco-Molina, A; Monreal, M. Venous thromboembolism in women taking hormonal contraceptives (англ.) // Expert review of cardiovascular therapy : journal. — 2010. — February (vol. 8, no. 2). — P. 211—215. — doi:10.1586/erc.09.175. — PMID 20136607.
19. ↑ Erwin P.

    To use or not use combined hormonal oral contraceptives during lactation.

    Fam Plann Perspect 26:26-30; 1994

20. ↑ The effects of broad-spectrum antibiotics on Combined contraceptive pills is not found on systematic interaction metanalysis (Archer, 2002), although «individual patients do show large decreases in the plasma concentrations of ethinylestradiol when they take certain other antibiotics» (Dickinson, 2001). «…

    experts on this topic still recommend informing oral contraceptive users of the potential for a rare interaction» (DeRossi, 2002) and this remains current (2006) UK Family Planning Association advice.

21. ↑ Archer J., Archer D. Oral contraceptive efficacy and antibiotic interaction: a myth debunked (англ.) // J Am Acad Dermatol (англ.)русск. : journal. — 2002. — Vol. 46, no. 6. — P. 917—923. — doi:10.1067/mjd.2002.120448. — PMID 12063491.
22. ↑ Dickinson B., Altman R., Nielsen N., Sterling M. Drug interactions between oral contraceptives and antibiotics (англ.) // Obstet Gynecol (англ.)русск. : journal. — 2001. — Vol. 98, no. 5 Pt 1. — P. 853—860. — doi:10.1016/S0029-7844(01)01532-0. — PMID 11704183.
23. ↑ DeRossi S., Hersh E. Antibiotics and oral contraceptives (неопр.) // Dent Clin North Am. — 2002. — Т. 46, № 4. — С. 653—664. — doi:10.1016/S0011-8532(02)00017-4. — PMID 12436822.

Ссылки

• Денисов Б. Как рождалась «таблетка от рождения» «Медицинская газета», 28 мая 2010 года
• Здоровая тема.ru — Комбинированные оральные контрацептивы на сайте медицинского справочника «Здоровая тема»

В другом языковом разделе есть более полная статья Combined oral contraceptive pill (англ.).Вы можете помочь проекту, расширив текущую статью с помощью перевода. При этом, для соблюдения правил атрибуции, следует установить шаблон {{переведённая статья}} на страницу обсуждения, либо указать ссылку на статью-источник в комментарии к правке.